Giovanna Bordiga però non è stata in home page del corriere nemmeno per due secondi......
di Elena Venco e Alfredo Lio
Esseri umani e topi hanno più del 90% del pool genetico in comune. Per questo, dicono alcuni scienziati, i roditori sono attualmente i modelli più usati nella ricerca biomedica e tossicologica. Eppure, se misuriamo il loro contributo nella lotta a malattie umane come cancro, Alzheimer (AD), Parkinson (PD), sepsi, SLA, ictus, HIV, malattie infiammatorie, immunitarie e cardiovascolari, non possiamo ignorare di essere di fronte a un fallimento.
Del resto, anche se può sembrare impossibile, la sperimentazione animale non è mai passata attraverso un percorso di validazione scientifica [1] [2] [3]. In un’era in cui lo studio si compie a livello cellulare e molecolare, si continua ad ignorare, ad esempio, che esseri umani e topi sono rimasti isolati come specie, seguendo traiettorie evolutive differenti, per un periodo che va dai 65 ai 75 milioni di anni [4] [5]. Un tempo ampiamente sufficiente a
giustificare le enormi differenze tra noi e loro. La fisiologia è grossolanamente simile, sì, ma sfortunatamente le malattie stanno nei dettagli.
giustificare le enormi differenze tra noi e loro. La fisiologia è grossolanamente simile, sì, ma sfortunatamente le malattie stanno nei dettagli.
I fatti parlano da sé. Oltre 150 farmaci sperimentali per il trattamento della sepsi sono stati testati con successo su animali per diversi lustri: nessuno è riuscito a tradursi clinicamente negli esseri umani [6], oltre 800 nuovi farmaci sono stati provati con successo su modelli animali per il trattamento dell’ictus ischemico: solo 97 di questi composti è stato possibile sperimentarli nelle fasi cliniche (su esseri umani), ma, purtroppo, non si sono visti benefici alcuni [7]. Revisioni sistematiche e meta-analisi hanno dimostrato che solo 2 farmaci si sono rivelati utili nel trattamento dell’ictus umano, uno è l’aspirina, l’altro è l’attivatore tissutale del plasminogeno (tPa) [8] [9], tra l’altro la validità dell’aspirina nel prevenire un secondo ictus non è emersa da studi su animali, ma dall’osservazione clinica su esseri umani nella seconda metà del XX secolo [10]. Il tPa invece è stato testato negli animali ed i risultati sono stati ampiamente concordanti con gli esiti sugli esseri umani. Ciononostante, anche se il tPa può ridurre la disabilità in alcuni ictus, può anche provocare sanguinamenti fatali e per questo motivo le sue indicazioni sono ristrette.
Questo tasso di fallimenti, decisamente rilevante, nello studio dell’ictus ha portato molti scienziati ad interrogarsi sulla predittività degli studi eseguiti in fase preclinica su animali [11]. Dai test sui trattamenti neuroprotettivi, che hanno funzionato bene sugli animali, si sono ottenuti dati per nulla incoraggianti: van der Worp riferisce che di circa 500 trattamenti rivelatisi efficaci su di loro, nemmeno uno si è tradotto clinicamente in una terapia di successo negli esseri umani [12].
L’elenco si allunga con i farmaci antitumorali e la serie interminabile di clamorosi fallimenti per quanto riguarda le malattie neurodegenerative: “Poiché i farmaci oncologici hanno un tasso di successo solo del 5%” affermano i ricercatori “è chiaro che i modelli animali sono solo marginalmente efficaci”.
La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia neurodegenerativa comune e fatale. Attualmente, non sono disponibili farmaci efficaci che possano fermare, rallentare o prevenire la progressione della malattia [13]. Anche per quanto riguarda il morbo di Parkinson (PD), SLA e Sclerosi Multipla, si può evincere inequivocabilmente l’impotenza della sperimentazione animale nel concretizzare valide terapie cliniche [14] [15]
Interi decenni di ricerche sugli xenotrapianti murini (trasferendo cellule tumorali umane in topi immunocompromessi con innesti sottocutanei). Colossali somme di denaro pubblico e privato investite. Come possiamo essere ancora tanto lenti nel progresso e lontani dalla scoperta di cure efficaci per il cancro? [16] [17] [18]
Ci sono voluti molti anni di tentativi finiti nel nulla, ma la consapevolezza del mondo scientifico aumenta: “Molti sono ormai prossimi a realizzare che, come in altre aree terapeutiche, il più grande limite nell’identificazione di nuovi farmaci per il trattamento del cancro sono le carenze dei modelli animali impiegati per testare NCEs [nuove entità chimiche, note anche come nuove entità molecolari o NME ] (Aggarwal et al., 2009) [...] Un ostacolo importante nell’impresa della medicina traslazionale è il fatto che molti modelli preclinici animali di malattia hanno in generale una mancanza di valore predittivo rispetto alla condizione umana in studio” [19].
Non va meglio sul fronte dell’HIV. Dato che non esiste nessun vaccino efficace per l’AIDS, nonostante un quarto di secolo di sperimentazione su primati non umani, non si può perseverare a sostenere che questi giochino “un ruolo chiave”. Più di 85 diversi vaccini, infatti, sono stati testati in circa 200 studi clinici, ma a oggi non sono stati identificati effetti terapeutici e/o protettivi significativi negli esseri umani. L’impiego di tempo e risorse è stato così ingente che, anche se domani si scoprisse con la sperimentazione animale un vaccino contro l’HIV efficace sull’uomo, il modello animale non potrebbe comunque essere considerato utile per gli esseri umani, dal momento che il valore predittivo positivo verrebbe a trovarsi intorno a 0.01. [20] [21].
Viene allora da ripensare alle parole, ancora inascoltate, del Prof. Thomas Hartung, ex direttore dell’ECVAM ed attuale direttore del CAAT della Johns Hopkins University di Baltimora negli U.S.A., cattedra all’Università di Costanza, Germania, in Farmacologia e Tossicologia: “Non siamo ratti di 70 Kg. Assorbiamo le sostanze in modo diverso, le metabolizziamo in modo diverso. Viviamo più a lungo ed inoltre siamo sottoposti ad una moltitudine di fattori ambientali differenti”. E ancora: ”C’è la tendenza a credere a priori alla rilevanza dei modelli animali (). Questa è ulteriormente aumentata dal desiderio di giungere ad una conclusione definitiva (a seguito di pressioni economiche o di pubblicazioni). Credere è molto probabilmente l’approccio meno scientifico”.
Dopo la catastrofe del talidomide (che sarebbe dovuta bastare a dimostrare l’inattendibilità degli studi su animali) [22] sono diventati obbligatori studi di teratogenesi su almeno due specie animali diverse. Ma queste prove vengono generalmente considerate dalla comunità scientifica come fortemente limitate e prossime alla totale inattendibilità per gli outcomes umani [23] [24] [25] [26].
D’altronde, chi ha ancora il coraggio di credere all’attendibilità di questi test? Certo non le ditte farmaceutiche, visto che sul foglietto illustrativo del Serevent (prodotto dal colosso GSK), alla voce “Dati preclinici di sicurezza”, subito dopo gli effetti osservati nei ratti e nei topi, si legge: “La letteratura scientifica e gli studi condotti forniscono chiara evidenza che questi effetti sono specie-specifici e non presentano alcuna rilevanza nell’impiego clinico” [27]. E per il Sebercim (sempre prodotto dalla GSK): “Studi teratologici in topi e ratti e studi sulla fertilità in topi a dosi orali 30-50 volte la dose abituale per l’uomo non hanno evidenziato effetti teratogeni o tossici per il feto. Embriotossicità è stata osservata in conigli a dosi di 100 mg/kg/die. Questa era secondaria ad una tossicità materna e rappresenta un effetto antimicrobico aspecifico che si verifica nel coniglio a causa di una sua atipica sensibilità ad alterazioni della microflora batterica intestinale antibiotico-indotte. Sebbene il farmaco non fosse teratogenico nelle scimmie “cynomolgus”, con un dosaggio diverse volte più elevato rispetto a quello terapeutico, per l’uomo è stato osservato un aumento del numero di aborti” [28].
Queste ammissioni non sono casi sporadici: sono semmai la regola.
“Quale altro settore della scienza con un track record così palesemente povero sarebbe stato promosso come ‘indispensabile’?”, si chiedeva sulle pagine del The Guardian la Dr.ssa Kathy Archibald, scienziata genetista britannica già ricercatrice farmacologica, direttrice di Safer Medicines [29].
Non sorprende che proprio alcuni dei più influenti scienziati e perfino i vertici delle istituzioni preminenti in fatto di ricerca biomedica, oltre alle stesse grandi aziende farmaceutiche inizino ad ammettere inequivocabilmente che i modelli animali, in realtà, sono con ogni evidenza del tutto fuorvianti e fallaci ai fini della salute umana.
Il pericolo, insomma, non è solo quello di concentrarsi su terapie inefficaci o dannose per l’uomo, ma anche perdere di vista terapie potenzialmente utili e sicure: “La tossicità di un farmaco è una delle ragioni più comuni per cui composti promettenti falliscono. Ma i test sugli animali, l’usuale metodo di controllo di un farmaco prima che venga provato su esseri umani, possono essere fuorvianti. Circa la metà dei farmaci che funzionano negli animali può rivelarsi tossica per le persone. E alcuni farmaci possono in effetti funzionare bene nelle persone, anche se questo non avviene negli animali, il che significa che farmaci potenzialmente importanti potrebbero essere respinti”, ha affermato il Dr. Francis Collins, Direttore degli US National Institutes of Health (NIH), la più importante istituzione in fatto di ricerca biomedica degli Stati Uniti d’America, responsabile dell’HGP, Human Genome Project [30]. Gli fa eco il Dr. Elias Zerhouni, ex Direttore degli US NIH dal 2002 al 2008, attuale Presidente mondiale di Ricerca & Sviluppo, comprensiva di Farmaci e Vaccini, presso Sanofi Aventis: “Ci siamo allontanati dallo studiare le malattie umane negli esseri umani. Ci siamo cascati tutti, me compreso. Con la possibilità di attivare o inattivare qualsiasi gene in un topo che ‘non ci può citare in giudizio’. I ricercatori hanno fatto eccessivamente affidamento sui dati animali. Il problema è che non ha funzionato, ed è giunto il momento di smettere di ballare attorno al problema. Abbiamo bisogno di focalizzare ed adattare nuove metodologie in esseri umani per comprendere la biologia della malattia nelle persone” [31].
Questo, invece, il parere in merito della Dr.ssa Sandra Engle, Senior Principal Scientist, Pfizer Global Research and Development, uno dei vertici di ricerca scientifica di Pfizer, azienda farmaceutica leader a livello globale: “Topi ed esseri umani, troppe differenze nella biologia. Se si vuole capire veramente la biologia delle malattie umane è necessario lavorare con materiale biologico umano [...] Il problema è che i topi non sono mai veramente come l’uomo e hanno a che fare nella loro vita con una biologia molto diversa dalla nostra. Ad esempio, i topi non sviluppano la maggior parte delle malattie neurologiche che siamo molto interessati a studiare, come il morbo di Alzheimer, di Parkinson e la schizofrenia. Queste cose sono state escluse dai topi circa 60 milioni di anni fa, quando si è verificata la scissione tra topi e primati. Quindi questa è la vera sfida, è che se si vuole veramente capire la biologia umana, è necessario lavorare con materiale umano e questo non siamo riusciti a farlo per un tempo molto lungo” [32].
Perseverare in quello che il Prof. Pietro Croce, stimato scienziato italiano, definiva “un errore metodologico per la ricerca medico-scientifica” non farà altro che aggravare la situazione di stallo di ricerca e sviluppo, originata in gran parte dalla difficoltà di tradurre i risultati delle fasi precliniche sugli animali in quelle cliniche sull’uomo.
Oggi sappiamo che su 100 nuovi composti farmacologici sperimentali testati con successo su animali, 95 non riescono a superare le fasi cliniche della sperimentazione umana, per via di problemi riconducibili a mancanza di efficacia, elevata tossicità o ragioni di mercato (quando ad esempio il composto è meno efficace di uno già presente sul mercato) [33]. Senza dimenticare le annuali falcidiazioni tra la popolazione umana mondiale, cagionate dalle ADRs (Aderse Drugs Reactions – Gravi Reazioni Avverse ai Farmaci), che tra persone decedute ed ospedalizzate con effetti reversibili e non, fanno apparire le percentuali delle vittime da reazioni avverse ai farmaci come quelle di un tragico e drammatico bollettino da guerra (si contano a milioni e milioni ogni anno in tutto il mondo) [34] [35], farmaci che avrebbero dovuto curare i pazienti bisognosi ed invece ne hanno causato il danneggiamento e, non i pochi casi, finanche la morte. Reazioni avverse ai farmaci che, ricordiamo, non sono state segnalate da lunghi ed esaustivi studi preclinici su animali. Infatti, gli scienziati riconoscono chiaramente la fallacia dei modelli animali preclinici, oltre che degli studi clinici umani, nel rilevare l’eventuale tossicità per una popolazione umana più ampia ed eterogenea, causata dai nuovi composti farmacologici [36] [37] che a centinaia, ogni anno, inondano i mercati mondiali.
Non è dunque, quanto meno illusorio, ritenere che costosi, inefficienti e, spesso, fuorvianti test eseguiti su organismi biologici animali che reagiscono in molte circostanze differentemente da quello umano, possano essere un valido e fondamentale strumento nella ricerca biomedica e tossicologica?
La ricerca biomedica e tossicologica deve riuscire a superare questo paradigma obsoleto guardando in faccia i suoi fallimenti, rivalutando il rapporto costi-benefici. Il futuro sono gli organs on chip, sistemi rivoluzionari di bioingegneria, capaci di mimare ad esempio l’edema polmonare meglio dei modelli animali e di suggerire nuove strade terapeutiche [38], i bioreattori multicompartimentali modulari, grazie a cui si è creato un modello di diabete umano, stampanti di organi 3D per lo sviluppo di vaccini potenzialmente efficaci: “funziona meglio dei test su animali”, dichiarano gli scienziati [39]. Oltre a questi, molti altri approcci dalle enormi potenzialità sono stati accolti dalla comunità scientifica come opportunità incoraggianti, che meritano solo più fiducia dalle istituzioni competenti e maggiori risorse finanziarie: quello che manca, speriamo ancora per poco, è uno spazio di crescita adeguato per questi metodi e un’ottica produttiva che li supporti.
Dr.ssa Elena Venco (Medico Chirurgo, Torino)
Alfredo Lio (Blogger e consulente informativo per sperimentazione animale e metodi alternativi/sostitutivi, Cosenza)
fonte: Real Science
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[9][Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med. 1995; 333: 1581–1587 - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7477192?dopt=Abstract]
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[12][van der Worp HB, Howells DW, Sena ES, Porritt MJ, Rewell S, O’Collins V, Macleod MR (2010) Can animal models of disease reliably inform human studies? PLoS Med 7(3):e1000245 - http://www.plosmedicine.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pmed.1000245]
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[27][Serevent: dati preclinici di sicurezza - http://www.torrinomedica.it/farmaci/schedetecniche/Serevent_25Mcg_Sosp_Per_Inalazione.asp#SP12]]
[28][Sebercim: dati preclinici di sicurezza - http://www.torrinomedica.it/farmaci/schedetecniche/Sebercim.asp#SP12]
[29][Archibald K, The Guardian, 7 August 2009, The dead end of animal research - http://www.guardian.co.uk/commentisfree/2009/aug/07/animal-testing-medical-research]
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[32][Engle S, Senior Principal Scientist, Pfizer Global Research and Development, Mice are Never Men- Stem Cell Derived Cells as Models -http://www.pharma-iq.com/pre-clinical-discovery-and-development/podcasts/mice-are-never-men-stem-cell-derived-cells-as-mode/&ei=oKZfUvCROcyUhQfEiYG4DA&usg=AFQjCNFPJGmXHbQHuABtdbic73XUGd8guA&sig2=sMqjCgEq7mvToxL6b-EUeA]
[33][Hartung T, Food for Thought: Look Back in Anger – What Clinical Studies Tell Us About Preclinical Work, Altex 30, 3/13, 2013 - http://altweb.jhsph.edu/altex/30_3/FFTHartung.pdf]
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[35][Anon. Strengthening pharmacovigilance to reduce adverse effects of medicines. Brussels: European Commission, 2008 - http://ec.europa.eu/health/files/pharmacos/pharmpack_12_2008/memo_pharmacovigiliance_december_2008_en.pdf]
[36][The ability of animal studies to detect serious post marketing adverse events is limited, Peter J.K. van Meera, Marlous Kooijmanb, Christine C. Gispen-de Wiedc, Ellen H.M. Moorsb, Huub Schellekensa, Regulatory Toxicology and Pharmacology Volume 64, Issue 3, December 2012, Pages 345–349 - http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S027323001200181X]
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[38][ Huh D, Leslie DC, Matthews BD, Fraser JP, Jurek S, Hamilton GA, Thorneloe KS, McAlexander MA, Ingber DE. A human disease model of drug toxicity-induced pulmonary edema in a lung-on-a-chip microdevice. Sci Transl Med. 2012 Nov 7;4(159):159ra147. doi: 10.1126/scitranslmed.3004249 - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23136042]
[39][Joe Miller, 'Body on a chip' uses 3D printed organs to test vaccines, 17 September 2013, BBC News Technology - http://www.bbc.co.uk/news/technology-24125678]
non sono nemmeno in grado di guardare certe foto...
RispondiEliminaBarbara ho da poco pubblicato un nuovo post...
è tutto ok, non ho ancora ricevuto risposta alla mia mail di qualche giorno fa
lelamedispadaccinonero.blogspot.it